专家共议MDT背景下HER2阳性胃癌的诊疗实践与思考

 专家共议MDT背景下HER2阳性胃癌的诊疗实践与思考

Time：2019-10-13

多学科协作（MDT）的概念最早是从2005年引入中国的，直到如今，MDT已被广大医学工作者特别是从事肿瘤诊疗的医学工作者所接受。从医院层面，目前开展MDT模式的以中大型医院为主但在逐步扩展，在过去主要集中在三级医院，如今已扩展到部分二级医院。2018年在国家卫健委的倡导下，消化道肿瘤的MDT诊疗在全国范围内的多家医院规范有效地开展和实施，为患者带来了更好的诊疗方案和治疗效果。

中国医师协会MDT专委会“星火计划”关于胃癌规范化诊疗培训在成都顺利召开。会议现场，有幸邀请到中国医师协会外科分会MDT专委会的主委、北京大学人民医院的叶颖江教授，复旦大学附属肿瘤医院的盛伟琪教授，四川省肿瘤医院的赵平教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院的袁响林教授进行圆桌采访，共同探讨关于HER2阳性胃癌MDT诊疗的实践经验和临床体会。

MDT诊疗理念逐步深入人心，MDT建设任重道远

多学科协作（MDT）的概念最早是从2005年引入中国的，直到如今，MDT已被广大医学工作者特别是从事肿瘤诊疗的医学工作者所接受。从医院层面，目前开展MDT模式的以中大型医院为主但在逐步扩展，在过去主要集中在三级医院，如今已扩展到部分二级医院。2018年在国家卫健委的倡导下，消化道肿瘤的MDT诊疗在全国范围内的多家医院规范有效地开展和实施，为患者带来了更好的诊疗方案和治疗效果。

对于医院内的MDT建设，根据医院的实际情况（患者人数、患者类型），不同医院不同科室的模式不太一样。有些医院开展常规的MDT诊疗，对所有患者病例进行MDT讨论，而有些医院仅在部分科室开设常规的MDT诊疗，而且有的科室仅针对部分疑难病例展开讨论，这主要是由于在临床实践中，我国的患者人数较多，诊治时间有限，难以对所有患者的病例都展开MDT讨论。

目前，尽管越来越多人认可和接受MDT理念，但是MDT的推广和建设仍面临很多挑战。首先在观念上，仍有一部分人需要在观念上进行转变，接受这种过去不多见的模式。第二方面，在实践中需要多个学科的医生专家抽出时间共同讨论患者病例，需要协调多方时间，同时将耽误其他临床工作的安排。第三方面是知识上的挑战，MDT讨论时将会不断出现新的理论知识、新的治疗手段，需要每个学科的专家持续学习，才能为患者提供最佳的治疗方案，如果没有学习的动力与想法，MDT讨论就无法深入和有效地开展。

我国胃癌HER2检测的现状与挑战

当前HER2阳性胃癌的诊疗是基于胃癌HER2的精准检测，胃癌的HER2检测在我国开展得较早，自ToGA研究结果出来不久，我国病理界便开展了胃癌的HER2检测，2011年我国制定了《胃癌HER2检测指南》，对HER2检测流程和判读标准给予规范化的指导意见，该指南于2016年进行更新。期间，与过去的乳腺癌HER2检测一样，在PQCC（国家病理质控评价中心）的带领下全国开展了多轮关于胃癌HER2检测的质控工作。总体来说，目前胃癌HER2的检测已成为大多数病理科常规开展的检测项目。另一方面，随着一轮轮质控工作的开展，胃癌HER2的病理检测水平也得到了很大的提高，整个检测流程清晰明了，基本上所有病理科均能掌握。

但目前胃癌HER2检测仍存在一些不足。首先，在真正的实践过程中未能严格按照质控流程执行所有步骤；另外，医生的判读培训仍需加强。研究已经证实，HER2阳性胃癌能从抗HER2治疗中明显获益，因此未来胃癌HER2检测将越来越受重视，相信随着病理技术和结果判读水平的提高，HER2阳性胃癌的诊治水平也将大大提高。

中国的胃癌发病率较高，而且以晚期胃癌为主，美国NCCN指南、中国CSCO指南和日本的胃癌诊疗指南均推荐曲妥珠单抗用于晚期胃癌的治疗。但是需要注意的是，曲妥珠单抗仅对HER2阳性患者有效，因此胃癌的靶向治疗需要明确适用人群，尽量避免HER2阴性患者盲目应用靶向治疗。要做到这一点，就应该对晚期患者和将来有可能应用到曲妥珠单抗单抗的患者进行筛选。在HER2检测方面，除了常规的对手术标本进行免疫组化染色外，对于未手术或肿瘤转移的患者，尽管曾经做过原发肿瘤的HER2检测，也同样要对转移癌进行HER2检测，因为有些患者原发肿瘤是HER2阴性，但转移瘤可能是HER2阳性，这类患者仍然适合抗HER2靶向治疗。总之，新发病灶应重新进行规范化检测，以免错失接受有效治疗的机会。

多学科通力合作提高HER2阳性胃癌的检出率

HER2胃癌阳性检出率与几个方面有关，一方面是中国人群本身的胃癌HER2阳性率，2018年一项全球多中心HER2研究HER-EAGLE数据显示胃癌HER2阳性率在全球报道的比例为7.3%~20.2%，但临床实践中HER2阳性胃癌的检出率在中国仅12%~13%，与其他国家存在显着的差异。

另一方面，胃癌HER2阳性检出率还与检测本身有关。在真实世界及流行病学调查中发现我国部分地区和医院的阳性检出率低于上述的平均水平，这可能是由于病理检测的质控存在一定的问题。首先胃癌HER2阳性率与胃癌的准确分型有一定关系，中国胃癌患者特别是晚期患者多以弥漫型为主，同时检测群体中还要考虑肠型胃癌的比例。其次，胃癌作为消化器官，如果不及时固定，在手术中获取的标本在组织学上会发生变化，因此我们要求胃癌的手术标本应尽量在离体后30分钟内进行固定。相比而言，活检组织的固定比手术标本更为及时，因此其阳性检出率也高于手术标本。HER-EAGLE的数据显示，中国与其他国家的胃癌HER2阳性率存在差异的原因主要在于小标本活检检测率低（研究中活检标本只占4%）。

除此之外，提高胃癌活检样本的送检率也是提高HER2阳性检出率的一个方面。在胃癌HER2检测中，免疫组化的判读结果并不是最终结果，仍需通过FISH检测来最终确定HER2状态，目前我国医院病理科的FISH送检率仍需进一步提高。相信未来在胃癌外科、病理科与内镜室的共同合作下，提高送检意识与检测技术，将有利于胃癌HER2阳性检出率的提高。

靶向治疗是胃癌治疗的重要手段，但目前已知的胃癌驱动基因仍较少，HER2是较为明确的一个。靶向治疗就像炸弹的引线，把引线拔掉，肿瘤就会成批地死亡。可惜的是，胃癌HER2阳性率仅12%，远远未能满足临床的治疗需求，但抗HER2治疗是HER2阳性胃癌的有效手段。目前，最主要的问题是提高HER2阳性检出率。由于HER2是膜蛋白，外科手术切除时，标本应在离体后尽快固定，胃腔中的胃酸或消化酶可降解膜蛋白，影响HER2检测结果的准确判读，因此手术标本应在离体后30分钟到1小时内进行标记、切开和固定等处理。

MDT诊疗模式为胃癌患者带来最大获益

胃癌的发病率很高，而且发病机制比较复杂，虽然相关研究很多，但其发病机制和驱动基因至今仍不十分清楚。在治疗手段上，即使“十八般武艺”均用上也未能得到非常满意的治疗效果，因此胃癌的治疗需要多学科介入。近年来，知识爆炸和多学科发展迅猛，没有一位医生能了解胃癌的全部，因此在胃癌的治疗上建立了“手术中心论”的体系，围绕手术展开治疗工作。如果是早期肿瘤，通过手术完全可以达到根治切除的效果；如果是转移性肿瘤无法进行手术切除，则需要通过其他手段如靶向治疗、化疗、免疫治疗等使肿瘤缩小或回归到手术治疗的轨道上；如果是一些手术完全切除把握不大的肿瘤，我们也会通过非手术疗法使肿瘤缩小到能达到R0切除的标准再行手术，以达到手术的最佳效果。由于胃癌的复杂性，临床上分设了很多的小学科，如病理科对胃癌的病理研究更加深入，影像科在片子判读方面比外科医生更为细致，还有胃癌的化疗、放疗都是外科医生不太熟悉的，所以我们需要开展MDT模式，各个学科发挥各自优势，以外科手术为中心为患者拟定更优的治疗方案，使患者获益最大化。

曲妥珠单抗与多种化疗方案联合一线治疗HER2阳性晚期胃癌均有效

对于HER2阳性胃癌治疗，ToGA研究是一个跨时代的临床研究，其设计方案是将曲妥珠单抗与顺铂及5-FU或卡培他滨联合，显着延长了患者的总生存（OS）（13.8个月 vs 11个月）。目前XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）、FOLFOX4（5-FU+奥沙利铂）方案、紫杉醇等化疗方案均用于胃癌的一线治疗，但是这些方案与曲妥珠单抗联合的疗效到底如何？是否能达到ToGA研究的结果？这是临床医生十分关心的问题。德国多中心观察研究HerMES显示，曲妥珠单抗联合不同化疗方案如氟尿嘧啶类、多西他赛、顺铂、奥沙利铂等一线治疗HER2阳性晚期胃癌效果与ToGA研究相似。

另外，我国也开展了一项多中心、前瞻性真实世界研究——EVIDENCE研究，结果表明曲妥珠单抗能显着改善中国HER2阳性转移性胃癌患者的生存获益。该研究为多队列研究，今年年ASCO公布了队列Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的结果，3个队列共纳入709例患者，分别为174例、113例、422例。其中队列Ⅰ：HER2阳性转移性胃癌接受曲妥珠单抗治疗；队列Ⅱ：HER2阳性转移性胃癌不接受曲妥珠单抗治疗；队列Ⅳ：HER2阴性转移性胃癌不接受曲妥珠单抗治疗。结果显示曲妥珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组，其OS、PFS、缓解率（RR）均有显着改善，3个队列的数据分别为：中位OS 22.3个月vs 17.2个月vs 17.4个月；中位PFS分别为8.2个月vs 6.9个月vs 6.2个月；RR分别为51.7% vs 18.4% vs 32.8%。因此，曲妥珠单抗并非一定要联用顺铂及5-FU或卡培他滨，而与很多化疗方案联合均有效，其中以联合XELOX方案的疗效最好，甚至优于ToGA研究结果，中位OS达34.6个月。

曲妥珠单抗治疗助力HER2阳性胃癌的手术治疗

抗HER2治疗可以应用于术前转化治疗，使不能手术的患者肿瘤缩小，最终得以手术。另一方面，对于可手术治疗的患者，从宏观上我们会以肉眼明确肿瘤细胞是否达到R0切除，但在细胞水平很可能仍存在残留灶。另外，HER2阳性患者往往病期较晚，肿瘤复发概率较高，因此HER2阳性患者可以在术后进行抗HER2辅助治疗预防复发。未来，我们需要对术后患者开展进一步的检测或探查，以明确HER2阳性的肿瘤是否还在体内存在。因此，未来在围手术期的治疗上，曲妥珠单抗用于术前转化治疗、术后辅助治疗也是值得探索的方向。

曲妥珠单抗与抗PD-1免疫治疗联合具有协同增效作用

目前CSCO胃癌指南把PD-1单抗作为胃癌三线治疗的选择之一，在一、二线并未作为推荐。但是，对于HER2阳性胃癌患者，今年ASCO上的一项Ⅱ期研究表明曲妥珠单抗与抗PD-1免疫治疗联合有协同作用，尽管该研究患者例数不多（仅37例），但结果非常振奋人心，中位随访6.6个月时，中位PFS达13.03个月，6个月PFS率74%，中位OS尚未达到，ORR高达89%。如果该研究结果能在大规模前瞻性研究中重复，无疑将改变HER2阳性胃癌的治疗策略。最近一些基础研究表明HER2抑制剂在抑制HER2表达水平的同时能调节PD-L1的表达，增强PD-1单抗的作用，因此作用机制研究和初步的临床研究结果均充分显示了这一联合方案的曙光。目前，我们团队也正在开展这方面的研究，在临床上希望从二线联合治疗开始探索，后续还将开展大规模的Ⅲ期临床研究，敬请期待。